Le tissu fibreux dans les poumons ne subit pas facilement un renouvellement cellulaire normal en raison d’une interaction complexe de facteurs qui modifient fondamentalement la structure du tissu et le comportement cellulaire :

• Architecture Tissulaire Perturbée : La fibrose se caractérise par un dépôt excessif de composants de la matrice extracellulaire (MEC), en particulier de collagène. Ce tissu cicatriciel dense et rigide perturbe la structure alvéolaire normale, ce qui rend difficile l’organisation et le bon fonctionnement des cellules. L’environnement physique altéré entrave les signaux et les interactions nécessaires au renouvellement cellulaire régulier.
• Composition Cellulaire Altérée : Dans le tissu fibreux, on observe une accumulation de myofibroblastes, des fibroblastes spécialisés responsables de la production de MEC et de la contraction tissulaire. Ces cellules sont résistantes à l’apoptose (mort cellulaire programmée) et contribuent à l’état fibreux persistant. L’équilibre des types cellulaires essentiels à l’entretien du tissu, comme les cellules épithéliales alvéolaires, est également perturbé.
• Signalisation Cellulaire Altérée : L’environnement fibreux est riche en facteurs de croissance pro-fibreux et en cytokines, tels que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Ces molécules de signalisation favorisent l’activation des fibroblastes et le dépôt de MEC tout en supprimant les processus normaux de prolifération, de différenciation et d’apoptose cellulaires nécessaires au renouvellement tissulaire.
• Signaux Mécaniques : La rigidité accrue du tissu fibreux lui-même fournit des signaux mécaniques qui favorisent davantage l’activité des myofibroblastes et inhibent le comportement des cellules pulmonaires normales. Cela crée une boucle de rétroaction positive qui perpétue la fibrose et entrave le renouvellement normal.
• Perte de la Capacité Régénérative : Les blessures chroniques et l’inflammation, qui précèdent souvent la fibrose, peuvent endommager les cellules progénitrices responsables de la réparation et de la régénération tissulaires. De plus, le vieillissement, un facteur de risque important de fibrose pulmonaire, est associé à une baisse de la capacité régénérative des cellules pulmonaires.
• Modifications Épigénétiques : Une signalisation fibreuse persistante peut entraîner des modifications épigénétiques dans les cellules pulmonaires, modifiant les schémas d’expression des gènes et favorisant un phénotype pro-fibreux stable qui résiste à un retour au comportement cellulaire normal.

En résumé, le tissu fibreux crée un environnement auto-entretenu qui favorise la persistance des cellules productrices de cicatrices et supprime activement les processus cellulaires normaux nécessaires à la réparation et à la régénération tissulaires, y compris le renouvellement cellulaire régulier. Cela conduit à la rigidification progressive et à la dysfonction des poumons caractéristique de la fibrose pulmonaire.

Q. Pourquoi le système immunitaire ne parvient-il pas à éliminer les cellules anormales dans la fibrose pulmonaire, et comment les médicaments antifibreux tentent-ils d’aider ?

R. L’incapacité du système immunitaire à éliminer efficacement les cellules fibreuses anormales dans les poumons est multifactorielle :

• Mécanismes d’Évasion : Les myofibroblastes, principales cellules effectrices de la fibrose, peuvent mettre en œuvre des mécanismes pour échapper à la surveillance et à l’élimination immunitaire. Certaines études suggèrent qu’ils augmentent l’expression de signaux « ne me mangez pas », similaires à ceux des cellules cancéreuses, empêchant ainsi leur phagocytose par des cellules immunitaires comme les macrophages.
• Réponse Immunitaire Biaisée : Dans les états fibreux chroniques, la réponse inflammatoire initiale, censée éliminer les agents pathogènes et initier la réparation, peut devenir dysrégulée. Cela implique souvent un biais vers une réponse immunitaire de type T auxiliaire 2 (Th2), caractérisée par la libération de cytokines telles que IL-4, IL-5 et IL-13. Ces cytokines favorisent l’activation des fibroblastes et la production de MEC plutôt que l’élimination des cellules fibreuses.
• Présentation d’Antigènes Altérée : Les fibroblastes, bien qu’ils ne soient pas des cellules immunitaires traditionnelles, peuvent interagir avec le système immunitaire. En cas de fibrose, leur capacité à présenter correctement les antigènes aux lymphocytes T pour une destruction ciblée peut être altérée.
• Barrière Physique : La MEC dense déposée dans le tissu fibreux peut agir comme une barrière physique, empêchant l’accès des cellules immunitaires aux myofibroblastes. Cela rend difficile l’interaction directe et l’élimination des cellules fibreuses.
• Induction de Tolérance : Une exposition chronique aux signaux et antigènes fibreux pourrait conduire au développement d’une tolérance immunitaire, où le système immunitaire devient moins réactif à ces cellules anormales, ne parvenant pas à déclencher une réponse d’élimination efficace.
• Fibroblastes Sénescents : Les fibroblastes sénescents, qui s’accumulent dans le tissu fibreux, peuvent sécréter une variété de facteurs pro-inflammatoires et pro-fibreux (phénotype sécrétoire associé à la sénescence – SASP). Ces facteurs peuvent encore perturber la réponse immunitaire et contribuer à la persistance de la fibrose.

Comment les Médicaments Antifibreux Ciblent Ces Voies :

Les médicaments antifibreux actuels et expérimentaux visent diverses voies impliquées dans le développement et la progression de la fibrose, impactant indirectement les cellules anormales et l’environnement qui les soutient. Ces stratégies comprennent :

• Inhibition des Facteurs de Croissance Pro-Fibreux : De nombreux médicaments ciblent des facteurs clés comme le TGF-β et le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), qui sont essentiels à l’activation des fibroblastes, à leur différenciation en myofibroblastes et à la production de MEC. En bloquant ces signaux, les médicaments visent à réduire l’activité et la prolifération des cellules fibreuses. Exemples : le pirfénidone (qui cible plusieurs voies, dont le TGF-β) et les anticorps monoclonaux contre le CTGF (p. ex. pamrevlumab).
• Modulation des Voies Inflammatoires : Compte tenu du lien entre inflammation chronique et fibrose, certains médicaments antifibreux ciblent les cytokines inflammatoires et les voies de signalisation. Par exemple, le nintédanib inhibe plusieurs tyrosine kinases impliquées dans la signalisation des facteurs de croissance et influençant potentiellement la réponse inflammatoire. De nouveaux médicaments comme les inhibiteurs préférentiels de la phosphodiestérase 4B (PDE4B) (p. ex. BI 1015550) visent à réduire la libération de cytokines pro-inflammatoires.
• Ciblage de la Production et du Remodelage de la MEC : Certaines approches visent à inhiber les enzymes impliquées dans la synthèse de la MEC ou à en promouvoir la dégradation. Par exemple, des médicaments ciblant la lysyl oxydase-like 2 (LOXL2), une enzyme impliquée dans la réticulation du collagène, sont en cours d’étude.
• Interférence avec l’Activation et la Différenciation des Fibroblastes : Plusieurs médicaments en développement visent à bloquer la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes ou à promouvoir leur apoptose. Cela peut impliquer le ciblage d’intégrines spécifiques (p. ex. αvβ6) qui activent le TGF-β ou d’autres voies de signalisation impliquées dans la formation des myofibroblastes.
• Modulation de l’Activité des Cellules Immunitaires : Bien qu’ils ne ciblent pas directement les cellules fibreuses pour leur élimination par le système immunitaire, certains traitements expérimentaux explorent des moyens de « rééduquer » le système immunitaire ou d’atténuer les réponses immunitaires pro-fibreuses. Cela peut inclure le ciblage de cytokines spécifiques ou de populations de cellules immunitaires. Par exemple, certaines recherches explorent le potentiel des immunothérapies pour réactiver la surveillance immunitaire contre les cellules fibreuses en bloquant les signaux « ne me mangez pas » comme le CD47.
• Ciblage de la Mécanotransduction : Reconnaissant le rôle de la rigidité tissulaire dans la perpétuation de la fibrose, certaines stratégies visent à interférer avec les voies de signalisation mécaniques qui activent les myofibroblastes.

Il est important de noter que les médicaments antifibreux actuellement approuvés visent principalement à ralentir la progression de la maladie plutôt qu’à inverser la fibrose ou à éliminer directement les cellules anormales. Les thérapies futures pourraient impliquer des approches plus ciblées pour moduler le système immunitaire et favoriser l’élimination du tissu fibreux.

Q. Les scientifiques travaillent-ils sur des traitements à base de cellules souches pour régénérer des cellules pulmonaires saines ? Et y a-t-il des recherches en cours pour éliminer les cicatrices pulmonaires ?

R. Vous posez des questions sur deux domaines très prometteurs et activement étudiés dans les maladies pulmonaires : la thérapie de remplacement par cellules souches et l’élimination des cicatrices. Voici un aperçu de l’état actuel des recherches :

Thérapie de Remplacement par Cellules Souches dans le Poumon :

L’idée d’utiliser des cellules souches pour régénérer un tissu pulmonaire sain et remplacer les cellules endommagées est une voie de recherche prometteuse, mais ce n’est pas encore un traitement clinique standard pour la plupart des maladies pulmonaires, y compris la fibrose pulmonaire. Toutefois, d’importants travaux sont en cours dans ce domaine :

• Types de Cellules Souches Étudiées : Les chercheurs explorent divers types de cellules souches pour la réparation pulmonaire, notamment :
  • Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) : Ce sont les plus largement étudiées en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires et régénératives. Elles peuvent être issues de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cordon ombilical et d’autres sources.
  • Cellules Pluripotentes Induites (iPSC) : Ce sont des cellules adultes reprogrammées à un état similaire à celui de cellules embryonnaires, capables de se différencier en divers types cellulaires, y compris les cellules pulmonaires. Cette approche évite les controverses éthiques liées aux cellules embryonnaires et permet potentiellement l’utilisation des propres cellules du patient, réduisant ainsi le risque de rejet immunitaire.
  • Cellules Progénitrices Résidentes des Poumons : Les poumons contiennent eux-mêmes des cellules progénitrices capables de régénérer les tissus endommagés. La recherche vise à comprendre comment stimuler ces cellules endogènes.
• Approches et Recherches :
  • Transplantation Cellulaire : Des études explorent l’administration directe de cellules souches (généralement des CSM) dans les poumons par perfusion intraveineuse ou bronchoscopie. L’objectif est que ces cellules s’implantent, se différencient en cellules pulmonaires saines et sécrètent des facteurs favorisant la réparation et réduisant l’inflammation.
  • Décellularisation et Recellularisation : Cela consiste à retirer toutes les cellules d’un poumon donneur (ou même d’un poumon animal), en ne conservant que l’ossature structurelle du poumon. Cette charpente est ensuite « resemée » avec des cellules souches du patient, dans le but de cultiver un nouveau poumon fonctionnel à transplanter. Cette approche en est encore au stade très précoce de la recherche.
  • Stimulation de la Réparation Endogène : La recherche explore aussi l’utilisation de petites molécules ou d’autres thérapies pour activer les cellules souches et progénitrices résidentes du poumon afin de réparer les lésions.
• État Actuel et Défis :
  • La plupart des thérapies à base de cellules souches pour les maladies pulmonaires en sont encore aux études précliniques (modèles animaux) ou aux premiers essais cliniques (phases I et quelques phases II), principalement axés sur la sécurité et la faisabilité.
  • Bien que certains essais préliminaires aient montré des signes de bénéfice potentiel pour ralentir la progression de la maladie ou améliorer la qualité de vie, aucun essai clinique de grande envergure, randomisé et contrôlé, n’a encore démontré une efficacité définitive pour les thérapies cellulaires dans la fibrose pulmonaire.
  • Des défis persistent pour assurer l’implantation et la différenciation efficaces des cellules transplantées, contrôler leur comportement pour éviter des effets secondaires indésirables, et déterminer le type cellulaire, la posologie et la méthode d’administration optimaux.
  • L’American Lung Association et d’autres sociétés médicales recommandent actuellement aux patients de ne considérer les thérapies cellulaires pour les maladies pulmonaires que dans le cadre d’essais cliniques approuvés, en raison de l’absence de bénéfices prouvés et des risques potentiels des traitements non validés proposés hors cadre réglementé.

Recherche sur l’Élimination des Cicatrices (Fibrose) :

Inverser les tissus cicatriciels établis dans les poumons est un objectif majeur de la recherche sur la fibrose pulmonaire et d’autres maladies pulmonaires fibreuses. Les médicaments antifibreux actuels visent principalement à ralentir la progression de la fibrose, sans éliminer les cicatrices existantes. Cependant, un intérêt croissant se développe autour de thérapies susceptibles d’y parvenir :

• Ciblage des Principales Voies Fibreuses : Comme mentionné précédemment, les chercheurs étudient diverses molécules et voies impliquées dans la fibrose. Les nouvelles thérapies visent à :

• • Inhiber les Cytokines Pro-Fibreuses : Le blocage de médiateurs clés comme le TGF-β et l’IL-11 a montré des résultats prometteurs dans des études précliniques, non seulement pour réduire, mais aussi potentiellement inverser la fibrose.
  • Moduler la Production et la Dégradation de la MEC : Le ciblage des enzymes impliquées dans la production de collagène (comme LOXL2) ou l’activation d’enzymes qui dégradent la MEC fait l’objet d’investigations.
  • Interférer avec l’Activité des Myofibroblastes : Des stratégies visant à promouvoir l’apoptose des myofibroblastes ou à les faire revenir à un état fibroblastique moins actif sont à l’étude.
  • Ciblage de la Mécanotransduction : Le blocage des voies de signalisation réagissant à la rigidité tissulaire pourrait contribuer à « assouplir » le tissu fibreux et à réduire les signaux qui entretiennent la fibrose.

• Cibles Thérapeutiques Émergentes : Des recherches récentes ont identifié de nouvelles cibles prometteuses pour inverser la fibrose pulmonaire dans des modèles précliniques :

• • Inhibiteurs de la Kinase d’Adhésion Focale (FAK) : Certaines études ont montré que l’inhibition de FAK peut réduire significativement la fibrose pulmonaire dans des modèles animaux et même dans des échantillons de tissu pulmonaire humain.
  • Inhibiteurs de YAP/TAZ : Le blocage de ces protéines dans les cellules immunitaires a montré un potentiel pour réduire la fibrose pulmonaire et favoriser la régénération dans des modèles précliniques.
  • Inhibiteurs de HIF-2 : Le ciblage de cette voie de signalisation dans les cellules épithéliales pulmonaires anormales semble favoriser la réparation alvéolaire et limiter la fibrose.
  • Inhibiteurs de S100A4 : L’inhibition de cette protéine a permis d’inverser la rigidité pulmonaire dans des modèles précliniques.
  • Modulation des microARN : Le ciblage de microARN spécifiques, comme miR-33, dans les cellules immunitaires, a démontré la capacité à inverser la fibrose pulmonaire chez la souris.
  • Barasertib (Inhibiteur d’AURKB) : Ce médicament initialement étudié contre le cancer a montré la capacité d’inverser l’activation des fibroblastes et de réduire le tissu cicatriciel chez des souris atteintes de fibrose pulmonaire.

• État Actuel et Perspectives :

• • Bon nombre de ces thérapies prometteuses visant à inverser les cicatrices sont actuellement en phase de développement préclinique.
  • Certaines sont passées aux premiers essais cliniques pour évaluer leur sécurité et les premiers signes d’efficacité chez l’humain.
  • Le développement de thérapies efficaces pour inverser les cicatrices est un processus complexe, et il faudra du temps pour déterminer si ces approches sont sûres et efficaces chez les patients atteints de fibrose pulmonaire et d’autres maladies pulmonaires fibreuses.
  • Des thérapies combinées ciblant plusieurs voies pourraient être nécessaires pour obtenir une réversion significative des cicatrices.

En résumé, bien que la thérapie de remplacement par cellules souches représente un grand espoir pour l’avenir du traitement des maladies pulmonaires, ce n’est pas encore une thérapie standard. De même, la recherche sur l’élimination des cicatrices pulmonaires progresse rapidement, avec plusieurs cibles et thérapies prometteuses en développement préclinique et clinique précoce. Les prochaines années devraient voir des avancées significatives dans ces deux domaines passionnants.